Co to jest epigenetyka?

Epigenetyka to badanie dziedzicznych zmian w ekspresji genów (geny aktywne i nieaktywne), które nie obejmują zmian w podstawowej sekwencji DNA – zmiany fenotypu bez zmiany genotypu – co z kolei wpływa na sposób, w jaki komórki czytają geny. Zmiana epigenetyczna jest zjawiskiem regularnym i naturalnym, ale może na nią również wpływać wiele czynników, takich jak: wiek, środowisko, styl życia (sen, dieta, aktywność fizyczna) i aktualnego stopnia zaawansowania choroby.

Modyfikacje epigenetyczne mogą objawiać się tak często, jak sposób, w jaki komórki ostatecznie różnicują się, stając się w efekcie komórkami skóry, wątroby, mózgu itp. Zmiana epigenetyczna może mieć też bardziej szkodliwe skutki, które mogą powodować choroby takie jak rak, schizofrenia, udar mózgu.

Obecnie uważa się, że co najmniej trzy systemy, w tym metylacja DNA, modyfikacja histonu i wyciszanie genów związane z niekodującym RNA (ncRNA) inicjują i podtrzymują zmiany epigenetyczne.

Równolegle prowadzonych jest wiele nowych badań, które stale odkrywają rolę epigenetyki w różnych przewlekłych i zagrażających życiu człowieka chorobach.

Jest to zbyt skomplikowane? Przeczytaj uproszczone wyjaśnienie epigenetyki.

Ewoluujący krajobraz badań epigenetycznych: krótka historia

To, co rozpoczęło się jako szeroko zakrojone badania koncentrujące się na połączeniu genetyki i biologii rozwojowej przez szanowanych naukowców, w tym Conrada H. Waddingtona i Ernsta Hadorna w połowie XX wieku, rozwinęło się w dziedzinę, którą obecnie nazywamy epigenetyką. Termin epigenetyka, który został wymyślony przez Waddingtona w 1942 r., pochodzi od greckiego słowa „epigeneza”, które pierwotnie opisywało wpływ procesów genetycznych na rozwój. W latach 90. XX wieku ponownie zainteresowano się asymilacją genetyczną. Doprowadziło to do wyjaśnienia molekularnych podstaw obserwacji Conrada Waddingtona, w których stres środowiskowy spowodował genetyczną asymilację niektórych cech fenotypowych muszek owocowych Drosophila. Od tego czasu wysiłki badawcze koncentrują się na rozwikłaniu mechanizmów epigenetycznych związanych z tego rodzaju zmianami.

Obecnie metylacja DNA jest jedną z najszerzej zbadanych i najlepiej scharakteryzowanych modyfikacji epigenetycznych, sięgających badań przeprowadzonych przez Griffitha i Mahlera w 1969 r., które sugerują, że metylacja DNA może być ważna w funkcji pamięci długoterminowej. Inne ważne modyfikacje obejmują przebudowę chromatyny, modyfikacje histonów i niekodujące mechanizmy RNA. Ponowne zainteresowanie epigenetyką doprowadziło do nowych odkryć dotyczących związku między zmianami epigenetycznymi a szeregiem zaburzeń, w tym różnych nowotworów, zaburzeń związanych z upośledzeniem umysłowym, zaburzeń immunologicznych, zaburzeń neuropsychiatrycznych i zaburzeń pediatrycznych.

Epigenetyka i środowisko: jak styl życia może wpływać na zmiany epigenetyczne z pokolenia na pokolenie

Dziedzina epigenetyki szybko się rozwija, a wraz z nią zrozumienie, że zarówno środowisko, jak i indywidualny styl życia mogą również bezpośrednio oddziaływać z genomem, aby wpływać na zmianę epigenetyczną. Zmiany te mogą znaleźć odzwierciedlenie na różnych etapach życia człowieka, a nawet w późniejszych pokoleniach. Na przykład badania epidemiologiczne na ludziach dostarczyły dowodów, że prenatalne i wczesne poporodowe czynniki środowiskowe wpływają na ryzyko rozwoju różnych chorób przewlekłych i zaburzeń zachowania u dorosłych. Badania wykazały, że u dzieci urodzonych w okresie głodu w Holandii w latach 1944–1945 nastąpił znaczący wzrost występowania niedokrwiennej choroby serca i otyłości po narażeniu matki na głód we wczesnym okresie ciąży, w porównaniu z tymi, które nie były narażone na głód. Stwierdzono mniejszą metylację DNA genu insulinopodobnego czynnika wzrostu II (IGF2), dobrze scharakteryzowanego, związanego z tą ekspozycją. Podobnie, dorośli, którzy byli prenatalnie narażeni na warunki głodu, mieli również znacznie większą częstość występowania schizofrenii.

Badania wykazały również, że narażenie matki na zanieczyszczenia może wpłynąć na podatność astmy na dziecko, a spożycie witaminy D może zmienić metylację DNA, która wpływa na funkcjonowanie łożyska. Nie kończy się to jednak na matce, ponieważ dalsze badania potwierdzają, że ojciec ma również wpływ na zdrowie swojego dziecka i jego cechy epigenetyczne.

Przeczytaj: Sprawność psychiczna dziecka może być epigenetycznie zależna od diety taty.

Jak styl życia może wpływać na indywidualną epigenetykę i zdrowie

Chociaż nasze markery epigenetyczne są bardziej stabilne w wieku dorosłym, nadal uważa się je za dynamiczne i modyfikowalne dzięki wyborowi stylu życia i wpływowi środowiska. Staje się coraz bardziej widoczne, że efekty epigenetyczne występują nie tylko w łonie matki, ale w całym cyklu życia człowieka i że zmiany epigenetyczne można odwrócić. Istnieje wiele przykładów epigenetyki, które pokazują, jak różne wybory stylu życia i ekspozycje środowiskowe mogą zmieniać markery DNA i odgrywać rolę w określaniu wyników zdrowotnych.

Środowisko jest badane, jako posiadające silny wpływ na markery epigenetyczne i podatność na choroby. Zanieczyszczenia stały się istotnym tematem w tej dziedzinie badań, ponieważ naukowcy odkrywają, że zanieczyszczenie powietrza może zmienić markery metylowe w DNA i zwiększyć ryzyko choroby neurodegeneracyjnej. Co ciekawe, witaminy z grupy B mogą chronić przed szkodliwym epigenetycznym wpływem zanieczyszczenia i mogą być w stanie zwalczyć szkodliwy wpływ, jaki konkretna substancja wywiera na ciało.

Dieta

Wykazano również, że dieta znacząco modyfikuje markery epigenetyczne. Dziedzina nutrigenomiki bada, w jaki sposób żywność i epigenetyka współdziałają ze sobą, wpływając na zdrowie i dobre samopoczucie. Na przykład badanie wykazało, że dieta o wysokiej zawartości tłuszczu i niskiej zawartości węglowodanów może otworzyć chromatynę i poprawić zdolność umysłową poprzez inhibitory HDAC. Inne badania wykazały, że niektóre związki w spożywanej przez nas żywności mogą ponownie chronić raka poprzez dostosowanie markerów metylowych na onkogenach lub genach supresorowych nowotworów. Ostatecznie dieta epigenetyczna może poprowadzić ludzi w kierunku optymalnego wzorca żywieniowego, ponieważ badania naukowe ujawniają podstawowe mechanizmy i wpływ, jaki różne pokarmy wywierają na epigenom i zdrowie.

Więcej o nutrigenomice tutaj

Zastosowania kliniczne – choroby epigenetyczne

Nagromadzenie błędów genetycznych i epigenetycznych może przekształcić normalną komórkę w inwazyjną lub przerzutową komórkę nowotworową.

Nowotwory

Rak był pierwszą chorobą człowieka powiązaną z epigenetyką. Badania przeprowadzone przez Feinberga i Vogelsteina w 1983 r. z wykorzystaniem pierwotnych ludzkich tkanek nowotworowych wykazały, że geny komórek raka jelita grubego były zasadniczo hipometylowane w porównaniu z normalnymi tkankami. Hipometylacja DNA może aktywować onkogeny i inicjować niestabilność chromosomów, podczas gdy hipermetylacja DNA inicjuje wyciszenie genów supresorowych nowotworów. Nagromadzenie błędów genetycznych i epigenetycznych może przekształcić normalną komórkę w inwazyjną lub przerzutową komórkę nowotworową. Ponadto wzorce metylacji DNA mogą powodować nieprawidłową ekspresję genów związanych z rakiem. Stwierdzono również, że globalne wzorce modyfikacji histonów korelują z nowotworami, takimi jak rak prostaty, piersi i trzustki. Następnie zmiany epigenetyczne można wykorzystać jako biomarkery do diagnostyki molekularnej wczesnego raka.

Zaburzenia upośledzenia umysłowego. Zmiany epigenetyczne są również powiązane z niektórymi zaburzeniami, które powodują niepełnosprawność intelektualną, takimi jak ATR-X, Fragile X, Rett, Beckwith-Weidman (BWS), zespoły Pradera-Williego i Angelmana. Na przykład zespół Pradera-Williego i Zespół Angelmana wykazuje nieprawidłowy fenotyp w wyniku odpowiednio braku ojcowskiej lub matczynej kopii genu. W tych zaburzeniach u większości pacjentów występuje chromosom 15. Ten sam gen na odpowiednim chromosomie nie może zrekompensować delecji, ponieważ został wyłączony przez metylację, modyfikację epigenetyczną. Usunięcia genetyczne odziedziczone po ojcu powodują zespół Pradera-Williego, a te odziedziczone po matce – zespół Angelmana.

Odporność i zaburzenia pokrewne. Istnieje kilka dowodów na to, że utrata kontroli epigenetycznej nad złożonymi procesami odpornościowymi przyczynia się do choroby autoimmunologicznej. Nieprawidłową metylację DNA zaobserwowano u pacjentów z toczniem, którego komórki T wykazują zmniejszoną aktywność metylotransferazy DNA i hipometylowany DNA. Deregulacja tego szlaku najwyraźniej prowadzi do nadekspresji genów wrażliwych na metylację, takich jak czynnik związany z funkcją leukocytów (LFA1), co powoduje autoimmunizację podobną do tocznia. Co ciekawe, ekspresja LFA1 jest również wymagana do rozwoju zapalenia stawów, co zwiększa możliwość, że zmienione wzorce metylacji DNA mogą przyczyniać się do innych chorób wykazujących idiopatyczną autoimmunizację. Badania epigenetyczne wykazały również, że w reumatoidalnym zapaleniu stawów występuje metylacja DNA i sygnatury transkryptomów, co może pomóc wyjaśnić, dlaczego niektóre ukierunkowane terapie zapalenia stawów mogą złagodzić ból w kolanach, ale nie w biodrach.

Zaburzenia neuropsychiatryczne. Błędy epigenetyczne odgrywają również rolę w przyczynach złożonych zaburzeń psychiatrycznych, autystycznych i neurodegeneracyjnych u dorosłych. Kilka raportów wiązało schizofrenię i zaburzenia nastroju z rearanżacjami DNA, które obejmują geny DNMT. DNMT1 ulega selektywnej nadekspresji w neuronowych neuronach schizofrenicznych kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), podczas gdy wykazano, że hipermetylacja hamuje ekspresję Reeliny (białka niezbędnego do prawidłowego neuroprzekaźnictwa, tworzenia pamięci i plastyczności synaptycznej) w tkance mózgowej pacjentów ze schizofrenią oraz pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową i psychozą. Sugerowano rolę nieprawidłowej metylacji za pośrednictwem poziomów kwasu foliowego jako czynnika w chorobie Alzheimera; również niektóre wstępne dowody potwierdzają model uwzględniający zarówno wkład genetyczny, jak i epigenetyczny w przyczynie autyzmu. Autyzm został powiązany z regionem na chromosomie 15, który jest odpowiedzialny za zespół Pradera-Williego i Angelmana. Wyniki autopsji tkanki mózgowej od pacjentów z autyzmem ujawniły niedobór ekspresji MECP2, który wydaje się tłumaczyć zmniejszoną ekspresję kilku odpowiednich genów.

Zespoły pediatryczne. Oprócz zmian epigenetycznych zidentyfikowano specyficzne mutacje wpływające na komponenty szlaku epigenetycznego, które są odpowiedzialne za kilka zespołów: DNMT3B w zespole ICF (niedobór odporności, niestabilność centromerowa i anomalie twarzy), MECP2 w zespole Retta, ATRX w zespole ATR-X ( a-talasemia / zespół upośledzenia umysłowego, sprzężony z chromosomem X), a DNA powtarza się w dystrofii mięśniowo-powiekowej. Na przykład w zespole Retta, MECP2 koduje białko, które wiąże się z metylowanym DNA; mutacje tego białka powodują nieprawidłowe wzorce ekspresji genów w pierwszym roku życia. Dziewczęta z zespołem Retta wykazują zmniejszenie wzrostu mózgu i głębokie upośledzenie umysłowe. Podobnie, zespół ATR-X obejmuje również poważne niedobory rozwojowe z powodu utraty ATRX, białka zaangażowanego w utrzymywanie skondensowanego, nieaktywnego stanu DNA. Razem ta konstelacja klinicznych zespołów pediatrycznych jest związana ze zmianami genów i regionów chromosomowych koniecznymi do prawidłowego rozwoju neurologicznego i fizycznego.

Zwiększona wiedza na temat epigenetyki w połączeniu z rozwojem technologii, takich jak edycja genów CRISPR / Cas9 i sekwencjonowanie nowej generacji w ostatnich latach, pozwala nam lepiej zrozumieć wzajemną zależność między zmianami epigenetycznymi, regulacją genów i chorobami ludzkimi, i może doprowadzić do opracowania nowych rozwiązań w diagnostyce molekularnej oraz bardziej ukierunkowanych metod leczenia w całym spektrum klinicznym.

Czytaj więcej tutaj